Les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Modalités de prescription.

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Mis à jour le 24 juin 2012

Médicaments dépourvus de noyau stéroïde, ayant une action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont comme principal mode d'action l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) par inhibition d'une enzyme: la cyclo-oxygénase (COX). Il en existe de très nombreuses molécules. Ces médicaments sont l'une des classes thérapeutiques les plus utilisées dans le monde. Leur bénéfice thérapeutique est cependant limité par la survenue d'effets indésirables potentiellement graves, principalement digestifs mais aussi rénaux, pulmonaires, cutanés...etc qui les placent au premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse.

Leurs complications pourraient pourtant être en partie évitées pour peu qu'on respecte les indications, contre-indications et quelques recommandations concernant les modalités de prescription. Ajouté a cela un phénomène dangereux observé dans notre pays : la libre vente de cette classe en automédication. En effet, la consommation des AINS au Maroc est très importante aussi bien en prescription qu'en automédication : ils occupent le septième rang parmi l'ensemble des classes thérapeutiques en nombre d'unités vendues avec environ 16 millions d'unités par an ce qui représente 7% des ventes des médicaments. Le diclofénac est l'AINS le plus vendu, mais le plus surprenant et le plus choquant c'est la phénylbutazone qui viendrait en seconde position [1]. C'est dire qu'il reste beaucoup à faire en matière d'information des patients, des pharmaciens et même des médecins prescripteurs. L'introduction des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 a tout d'abord suscité un grand espoir d'avoir des AINS efficaces sans les effets secondaires graves. Cet espoir s'est transformé en grande désillusion après la démonstration d'une augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires (deux fois plus d'infarctus du myocarde par rapport au placebo en administration prolongée plus de dix huit mois) ayant abouti au retrait mondial du rofécoxib (Vioxx*) en septembre 2004. Actuellement, des restrictions d'usage ont été ajoutées à l'utilisation des médicaments de cette classe qui ne sont pratiquement plus représentées que par 2 molécules : le célecoxib (Célebrex*) et l'étoricoxib (Arcoxia*).

MECANISME D'ACTION DES AINS

A l'échelle cellulaire, des stimuli variés (mécaniques, chimiques...) activent les phospholipases A2 contenues dans les membranes cellulaires entraînant la transformation des phospholipides membranaires en acide arachidonique. Ce dernier est métabolisé en prostaglandines et thromboxane A2 grâce à une enzyme, la cyclo-oxygénase ou COX. Avant 1990, on ne connaissait qu'une seule COX, qui lorsqu'elle est inactivée par les AINS entraînait l'inhibition de la synthèse aussi bien des prostaglandines cytoprotectrices de l'estomac et du rein et de la thromboxane A2 (des plaquettes), que la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires (travaux de Sir John Vane qui lui ont valu le prix Nobel de médecine). On en déduit que les actions des AINS, aussi bénéfiques et donc recherchées (anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et antiagrégante plaquettaire) que délétères (sur l'estomac, le système cardio-vasculaire et le rein principalement) découlent du même mécanisme.

Au début des années quatre-vingt dix, les progrès de la biologie moléculaire ont permis la mise en évidence d'au moins deux cyclo-oxygénases:

· La COX-1 serait constitutive et responsable de l'élaboration des prostaglandines physiologiques et protectrices de la muqueuse gastrique et rénale.

· La COX-2 serait inductible apparaissant dans les foyers inflammatoires et provoquant l'élaboration de prostaglandines à action délétère.

Ainsi, les AINS inhibant sélectivement la COX-2 tout en préservant la COX-1 garderaient l'activité anti-inflammatoire et entraînerait théoriquement moins d'effets indésirables sur l'estomac et le rein essentiellement. Malheureusement, en réalité c'est un peu plus complexe que ça. Récemment, il a été constaté que la COX-1 pouvait être induite par l'inflammation et inversement, la COX-2 serait constitutive au niveau du rein et du cerveau ce qui expliquerait en particulier les effets secondaires rénaux observés de façon similaires avec les AINS classiques et les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (fig.1).

CLASSIFICATION DES AINS

La plus ancienne classification des AINS est celle qui les range en familles chimiques. Les AINS sont ainsi scindés en huit groupes, selon leur noyau de base (tableau I). Cette classification a pour avantage d'éviter la prescription ultérieure d'une molécule de la même famille en cas d'allergie vraie à l'une d'entre elles. Elle ne prend toutefois pas en compte l'hétérogénéité du rapport bénéfice/risque au sein d'un même groupe.

2. Les AINS peuvent aussi être classés selon le degré de sélectivité (et donc d'inhibition) de l'AINS pour l'une ou l'autre COX. Quatre catégories se distinguent là encore :

· Le groupe 1 correspond aux inhibiteurs sélectifs de la COX-1. C'est le cas de l'aspirine à faible doses (100 à 300 mg), à visée antiagrégante plaquettaire.

· Le groupe 2 est celui des inhibiteurs non spécifiques de la COX, représenté par les AINS classiques.

· Le groupe 3 renferme les inhibiteurs préférentiels de la COX-2, représentés par le méloxicam et le nimésulide. Cette propriété antiCOX-2 est cependant perdue lorsque ces produits sont utilisés à fortes doses.

· Le groupe 4 comporte les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 (c'est ainsi qu'il convient de les appeler et non les antiCOX2 puisque tous les AINS sont des antiCOX2). Leurs représentants sont le célécoxib et l'étoricoxib.

3. Une troisième classification tient compte de la demi-vie d'élimination d'un AINS, laquelle conditionne en partie son rythme d'administration. A cet égard, on sépare les AINS en 2 groupes :

· Les AINS à demi-vie courte : inférieure à 6 heures (ibuprofène, flurbiprofène, kétoprofène, diclofénac et acide niflumique), imposant a priori 2 à 3 administrations journalières.

· Les AINS à demi-vie longue : supérieure à 12 heures (oxicams, phénylbutazone), ne nécessitant en principe qu'une seule prise quotidienne.

A noter, les formes à libération prolongée des AINS à demi-vie courte qui autorisent une prise quotidienne unique (Chrono-Indocid 75 mg*, Bi-Profénid 150 mg*, Voltarène 100 mg «LP»*...etc).

Tableau I : Principales formes d’AINS destinées à l’adulte, commercialisées au Maroc.

 ^*Seuls les noms commerciaux des spécialités princeps sont mentionnés. Les formes locales ne sont pas citées. 

INDICATIONS DES AINS

1. AINS classiques

Bien qu'ayant des propriétés pharmacologiques communes, les AINS ne partagent pas les mêmes indications thérapeutiques en raison de différences de rapport bénéfice/risque, différences que reflètent leur inscription sur la liste I ou la liste II ou leur exonération des substances vénéneuses ; d'essais cliniques menés en vue de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ; et enfin de stratégies marketing adoptées par chaque firme pharmaceutique. Toutefois, le champ des indications tend à s'élargir progressivement amenant à distinguer schématiquement quatre catégories d'AINS :

· Phénylbutazone (liste I) : elle appartient aux dérivés pyrazolés célèbres pour leur toxicité en particulier médullaire. Leurs indications sont restreintes depuis 1983 aux arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves de moins de 7 jours) et aux spondylarthropathies inflammatoires qui ne répondent pas aux thérapeutiques inflammatoires habituelles, avec une surveillance médicale stricte du traitement. En pratique, il est extrêmement rare qu'on ait besoin de cette molécule et son faible coût ne justifie absolument pas la place qu'elle occupe sur le marché marocain.

· Autres AINS de la liste I : ce groupe comporte les indoliques, propioniques, arylacétiques et oxicams (cf. tableau I). Ils sont susceptibles d'étendre leurs indications à l'ensemble des affections rhumatologiques douloureuses et/ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chroniques, arthroses, tendinites,...etc). Ces produits de liste I sont strictement délivrés sur prescription médicale. En raison de son profil de tolérance, et notamment des ses effets indésirables digestifs et cutanés, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a émis récemment, un avis pour restreindre l'utilisation du piroxicam qui ne doit pas être utilisé en première intention lorsqu'un traitement par AINS est indiqué. Ses indications sont désormais restreintes au traitement symptomatique de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde ou de la spondylarthrite ankylosante.

· AINS de la liste II : il s'agit de certains arylacétiques, des fénamates et quelques propioniques. Ils peuvent revendiquer, en plus des précédentes, des indications extra-rhumatismales dans diverses affections douloureuses ou inflammatoires d'ordre traumatologique (entorses...), ORL et stomatologiques (otites, sinusites, algies dentaires...), gynécologiques (dysménorrhées...), viscérales (coliques néphrétiques, hépatiques...). Ces molécules ne peuvent également être obtenues en principe que sur ordonnance. Les plus utilisés dans cette classe sont le diclofénac (Voltarène*), le kétoprofène (Profénid*) et le naproxène (Naprosyne*).

· AINS « hors liste » : aspirine et ibuprofène à faibles doses (200 mg). Ils présentent une certaine sécurité d'emploi (d'où un classement hors liste) autorisant leur vente sans ordonnance pour le traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles. Par ailleurs l'aspirine est un antiagrégant plaquettaire dévolu à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde ou dans la prévention secondaire des accidents ischémiques myocardiques ou cérébraux liés à l'athérosclérose (aux doses de 160 mg et 300 mg).

2. AINS inhibiteurs spécifiques de la COX-2

L'étoricoxib (60-90-120 mg/j) et le célécoxib (100 – 200 mg/j) sont indiqués dans les poussées aiguës d'arthrose et dans la polyarthrite rhumatoïde respectivement aux doses de 60 mg/j et 90 mg/j pour l'étoricoxib et 200 et 400 mg/j pour le célecoxib.

EFFETS INDESIRABLES DES AINS

1. Effets indésirables communs à tous les AINS

1) Manifestations digestives

Les troubles digestifs sont les effets secondaires les plus connus et surtout les plus fréquents des AINS. Leurs utilisateurs ont, en effet, trois fois plus de risque de présenter des lésions digestives graves que ceux qui n'en prennent pas. La gastropathie aux AINS consiste assez souvent en des symptômes digestifs mineurs (dyspepsie, gastralgies, nausées, vomissements,...). L'incidence annuelle des complications digestives graves par personne, à type d'ulcères, d'hémorragies ou de perforations digestives, demeure relativement faible, de l'ordre de 1 pour 1000. Parmi les facteurs favorisants, on trouve, outre l'âge du patient (supérieur à 65 ans, des antécédents ulcéreux,...), des posologies élevées d'AINS ou certaines associations médicamenteuses.

Néanmoins, l'importance de la population consommant des AINS liée en grande partie au volume excessif des prescriptions de ces médicaments, fait que les effets digestifs graves des AINS constituent un problème de santé public majeur. Une méta-analyse des études dans lesquelles ont été rapportés des cas d'ulcère clinique, de perforations, de saignements, de décès chez les patients sous AINS, confirme cette réalité alarmante [2]. L'étude montre ainsi qu'un patient sur 1220 traités par les AINS meurt alors qu'il n'aurait pas succombé s'il n'avait pas pris d'AINS. La mortalité imputée aux AINS classiques serait ainsi de 2000 morts par an en Grande-Bretagne, chiffre probablement comparable en France alors qu'elle atteint aux Etats-Unis 16500 par an (étude ARAMIS) [3]. Nous ne disposons malheureusement pas de chiffre national mais l'importance de l'automédication dans notre pays devrait nous faire craindre le pire.

L'ampleur des effets digestifs graves consécutifs à la prise d'AINS apparaît donc considérable. Il faut savoir qu'aucune forme ni voie d'administration systémiques ne met à l'abri de telles complications. L'incidence des ulcères symptomatiques et des ulcères compliqués est diminuée chez les patients traités par un coxib par rapport à ceux traités par un AINS classique [4,5]. La tolérance des AINS dépend beaucoup des signes digestifs mineurs tels que nausées, douleurs abdominales et diarrhée. Ces effets indésirables sont un peu moins fréquents chez les patients traités par un coxib en comparaison à ceux traités par un AINS classique, mais leur prévalence reste non négligeable. Si la prescription d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est nécessaire pour contrôler des symptômes gastro-intestinaux ou pour traiter une autre maladie comme un reflux gastro-œsophagien, il devient difficile de justifier le surcoût d'un coxib. En effet, les IPP, associés aux AINS classiques, réduisent autant le risque d'ulcère endoscopique ou d'ulcère symptomatique que l'utilisation des coxibs.

2) Complications rénales

Les AINS peuvent être responsables d'œdèmes et d'hypertension artérielle par rétention hydro-sodée. Parmi les complications plus graves, l'insuffisance rénale aiguë d'origine hémodynamique est la plus courante. Elle est plus fréquente chez les personnes âgées et est favorisée par l'hypoperfusion rénale préalable (insuffisance cardiaque, hypovolémie par déshydratation, traitement diurétique, syndrome néphrotique, cirrhose décompensée...), les prostaglandines intervenant alors dans le maintien du débit de filtration glomérulaire. Plus rarement, les AINS peuvent entraîner des néphrites interstitielles aiguës ou chroniques et des troubles hydroélectrolytiques. Les coxibs peuvent avoir des effets indésirables rénaux comparables aux AINS classiques.

3) Lésions cutanées muqueuses

Les manifestations d'« intolérance » n'épargnent aucun AINS et traduisent une hypersensibilité soit authentiquement immuno-allergique soit liée à un terrain particulier. Elles se traduisent par un prurit, des éruptions urticariennes ou non, un bronchospasme, une rhinite et dans une moindre mesure un œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques. Des manifestations plus graves à type de dermites bulleuses (syndrome de Stevens Johnson et de Lyell) sont exceptionnelles. Notons qu'il existe des intolérances croisées entre AINS sans parenté chimique.

4) Réactions hépatiques

Les AINS peuvent être à l'origine d'hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes. L'hépatite cholestatique est plutôt d'origine immuno-allergique, en général réversible à l'arrêt du traitement, mais une réaction générale d'hypersensibilité avec rash, troubles hématologiques, néphrite interstitielle peut menacer le pronostic vital. Les hépatites cytolytiques sont plutôt d'origine toxique.

5) Complications gynéco-obstétricales

Par delà une augmentation de la durée de gestation et un ralentissement du travail, les AINS exposent le fœtus à une fermeture du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du troisième trimestre de la grossesse. D'où une contre-indication absolue de ces produits à ce stade d'autant qu'ils favoriseraient en outre les hémorragies fœtales et néonatales.

2. Effets indésirables observés plus souvent avec certaines familles d'AINS

1) Manifestations hématologiques

Les complications hématologiques comprennent de rares neutropénies et thrombopénies, et d'exceptionnelles agranulocytoses. Elles sont surtout l'apanage des dérivés pyrazolés.

2) Manifestations neurosensorielles

Les troubles neurosensoriels à type de céphalées, de vertiges et d'acouphènes s'observent en particulier avec les dérivés indoliques aux posologies usuelles. Ils sont aussi la marque d'un surdosage d'aspirine.

3) Manifestations cardio-vasculaires

La tolérance cardio-vasculaire des AINS à court et à long terme est mal connue. Aussi la polémique née autour des effets cardio-vasculaires des coxibs aura-t-elle eu le mérite d'inciter la communauté médicale à réévaluer l'influence de l'ensemble de la classe des anti-inflammatoires dans le domaine de la pathologie cardio-vasculaire.

· Effets des AINS sur la tension artérielle (TA)

Après 60 ans, plus de 50 % des sujets sont hypertendus et 15 % d'entre eux vont nécessiter un traitement antihypertenseur. La rétention hydrosodée et l'altération de la fonction rénale favorisées par les AINS augmentent la TA. En effet, les AINS induisent une augmentation de la TA moyenne de l'ordre de 4 mmHg. Cette augmentation de la TA induite par les AINS est très modérée chez le sujet normotendu mais plus importante chez le sujet hypertendu. Cet effet est aussi dépendant du type de traitement antihypertenseur utilisé. Ainsi, les AINS ne vont pas altérer les effets antihypertenseurs des antagonistes calciques, mais vont modifier celui des diurétiques, des IEC et des bêtabloquants. L'élévation la plus importante serait observée avec le naproxène et l'indométacine.

· Effets des AINS sur l'insuffisance cardiaque

Sous AINS, la rétention hydro-sodée, l'altération de la fonction rénale et l'élévation de la TA aggravent et décompensent la dysfonction ventriculaire gauche, qu'elle soit systolique ou diastolique. Le risque d'hospitalisation pour décompensation d'une insuffisance cardiaque est doublé chez les patients traités au long cours par diurétiques, et plus encore si l'insuffisance cardiaque était décompensée avant l'introduction du traitement. Cet effet délétère justifie d'éviter la prescription d'AINS chez les patients insuffisants cardiaques.

· Effets des AINS sur la cardiopathie ischémique

Dans le domaine spécifique de la cardiopathie ischémique, les données sont plus controversées. L'effet antiagrégant plaquettaire obtenu par les AINS in vitro ne leur confère pas, comme pour l'aspirine, le statut de traitement préventif des complications cardio-vasculaires. D'un point de vue cardio-vasculaire, Il n'est pas licite de surseoir à la prescription d'aspirine chez un patient à haut risque (coronarien, antécédent AVC, etc.) sous prétexte que le patient prend transitoirement un AINS. Certaines données laissent même supposer que pour l'ibuprofène, l'association avec l'aspirine pourrait être délétère. L'aspirine et l'ibuprofène rentrent en compétition au niveau de leur site d'action sur la COX1 plaquettaire du fait d'un encombrement stérique. Lorsque l'ibuprofène est administré de façon répétée avant l'aspirine, la molécule se fixe de manière non covalente sur son site d'action et empêche l'aspirine d'atteindre son propre site d'action. L'aspirine est alors métabolisée puis éliminée. L'effet antiagrégant obtenu par l'ibuprofène est de faible niveau et, surtout, à la différence de l'aspirine, transitoire (4). Ce type d'interaction ne peut par survenir, par définition, avec les inhibiteurs spécifiques de la COX2 qui n'inhibent pas l'agrégation plaquettaire et qui ne peuvent pas se substituer à l'aspirine (29).

· Coxibs et toxicité cardio-vasculaire

Les publications ces dernières années de grands essais sur les coxibs avec des résultats controversés sur la toxicité cardio-vasculaire et la surmédiatisation ont contribué à en donner une image négative alors même que cette classe dispose de bien plus de données prospectives sur la tolérance cardio-vasculaire que les AINS classiques, plus largement diffusés, avec ou sans prescription médicale. Les essais randomisés et les études de cohorte ou cas-témoins semblent cohérents pour attribuer au rofécoxib un risque thrombotique artériel (surtout aux doses > 25 mg/jour). Ce risque pourrait être dose-dépendant et temps-dépendant. Pour les autres coxibs, les données semblent beaucoup plus contradictoires mais une dose quotidienne inférieure à 400 mg de célécoxib ne semble pas exposer à une toxicité cardiovasculaire plus grande que celle des AINS classiques. L'étoricoxib quant à lui semble associé à une plus grande fréquence d'HTA d'où une contre-indication absolue en cas de d'HTA non contrôlée.

L'AFSSAPS recommande de ne pas prescrire de célécoxib chez un patient présentant une maladie cardiaque (angine de poitrine, IDM ou insuffisance cardiaque) ou une maladie cérébro-vasculaire (antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire). Cette mesure prise en février 2005 a déjà conduit à modifier les libellés des autorisations de mise sur le marché. Elle a été complétée fin juin 2005, suite aux conclusions de l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA), par l'ajout d'une contre-indication pour les patients atteints d'une maladie artérielle périphérique. Il en est de même pour les AINS classiques, car l'absence de données prospectives ne doit pas faire oublier au médecin, les risques cardio-vasculaires et rénaux secondaires à ces AINS. Ainsi l'AFSSAPS et l'EMEA rappellent que l'intérêt thérapeutique des AINS n'est pas remis en cause mais que leur utilisation doit intervenir dans le respect de leurs indications et précautions d'emploi. De son côté, aux États-Unis, la FDA a demandé qu'une mention sur le risque cardio-vasculaire figure sur tous les AINS, qu'ils soient vendus sur prescription ou disponibles en auto-médication.

CONTRE-INDICATIONS DES AINS

Les AINS sont contre-indiqués dans l'ulcère gastro-duodénal en évolution, l'insuffisance hépatique ou rénale sévère, et pendant la grossesse (en particulier au troisième trimestre) ou l'allaitement.

Des antécédents d'hypersensibilité à un AINS interdisent son emploi ultérieur et, par prudence, celui d'une molécule de la même famille chimique, voire de l'ensemble des AINS si cette réaction entre dans le cadre d'un syndrome de Widal.

Des troubles de la coagulation proscrivent les injections intramusculaires, et un passé de rectorragies ou de rectite, l'utilisation des suppositoires.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Les interactions entre les AINS et différentes classes thérapeutiques sont très nombreuses et doivent absolument être connues pour éviter des accidents potentiellement graves [6]. Elles sont résumées dans le tableau II.

Tableau II : Interactions médicamenteuses des Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

MODALITES DE PRESCRIPTION

Les AINS ayant de très larges indications, les molécules étant très nombreuses, le choix peut être difficile. Les 3 critères de choix d'un AINS sont l'efficacité, la tolérance et le coût. Concernant l'efficacité, il existe une susceptibilité individuelle qui justifie parfois des prescriptions multiples jusqu'à découvrir le bon AINS pour un patient donné.

Concernant la tolérance et compte tenu de l'importance de la population traitée par les AINS et du taux élevé des complications graves qui leur sont dues, la prévention est une étape thérapeutique capitale. Cette prévention peut se concevoir en trois étapes [7] :

· La première est une étape de réflexion thérapeutique portant sur la nécessité de prescription d'un AINS et sur l'efficacité d'un traitement alternatif. La nécessité de prescription doit faire l'objet d'une estimation du rapport bénéfice/risque en fonction de l'existence de facteurs de risque (sujet âgé, polymédiqué, présence d'antécédents digestifs ou cardio-vasculaires). Un traitement alternatif aux AINS, consistant en des moyens non pharmacologiques (physiothérapie, rééducation fonctionnelle...) ou l'administration d'un antalgique non anti-inflammatoire comme le paracétamol, peut être préconisé dans l'arthrose symptomatique par exemple. L'excellente tolérance du paracétamol, lui vaut de s'imposer comme l'antalgique de première intention au cours des affections dégénératives de l'appareil locomoteur selon toutes les recommandations internationales.

· Lorsque l'administration d'un AINS s'avère justifiée notamment lors d'affections inflammatoires douloureuses, la seconde étape consiste à respecter les impératifs de sécurité. Ils portent sur le respect des contre-indications absolues ou relatives, la prise en considération des interactions médicamenteuses (Tableau II), la proscription de l'association à un autre AINS salicylé ou non, et enfin le bon choix de l'AINS quant à sa durée d'action et sa relative bonne tolérance, ses posologie et durée d'utilisation minimale efficace (Tableau III).

· La troisième et dernière étape repose sur l'association de protecteurs gastriques au traitement AINS chez les sujets dont le risque de développer des ulcérations gastroduodénales est élevé. Il s'agit des patients âgés de plus de 65 ans, ceux qui ont des antécédents d'ulcère, les patients sous un traitement de corticoïdes par voie systémique et lorsqu'on emploie de fortes doses d'AINS. L'association de plusieurs commorbidités, le tabac et l'alcool sont également évoqués comme facteurs de risques. L'association aux gastroprotecteurs est certes bénéfique, mais elle présente l'inconvénient d'engager un surcoût de dépenses économiques en sachant que seuls les inhibiteurs de la pompe a protons (IPP) et le misoprostol ont l'AMM dans la prévention des accidents digestifs graves des AINS ; les antiacides, le sucralfate et les antiH2 ne faisant qu'améliorer symptomatiquement les effets mineurs.

Tableau III : références médicales opposables concernant la prescription des AINS. 

• Références